研究成果要点
在慢性肾病（CKD）患者中，阿尔多斯特酮拮抗剂的施用与避免需要透析和肾移植的终末期肾衰竭密切相关。
在动物实验中，已知施用醛固酮拮抗剂对肾脏有保护作用，但实际临床数据分析表明，在糖尿病、非糖尿病和高级肾衰竭等多种CKD人群中，肾衰竭进展可能得到抑制。
长期肾保护作用的醛固酮拮抗剂，这是一种长期的利尿剂，有望在CKD中得到审查，并更积极地给各种CKD患者施用。
概述
大阪大学医院的冈树史教授、研究生院医学研究生院的猪阪善隆教授（肾内科）和副教授（肾病器官关联控制）的研究小组发现，慢性肾病（CKD）患者使用醛固酮拮抗剂与避免晚期肾衰竭的进展密切相关。
迄今为止，动物实验已经表明，醛固酮拮抗剂对肾脏有保护作用。 然而，没有实际证据表明，使用这种药物可以抑制CKD的进展，并避免肾脏替代疗法（透析和肾移植）。
研究小组分析了约3200名CKD患者的医疗记录数据（图1），阿尔多斯特酮拮抗剂的施用与未来肾替代疗法的引入风险较低有关，并首次表明，这种关系适用于糖尿病、非糖尿病和严重肾衰竭等不同患者。 阿尔多斯特龙拮抗剂，一种长期存在的利尿剂，有望成为新的CKD治疗剂。
图1 本研究设计
研究背景
需要透析治疗的CKD患者逐年增加，开发新的治疗方法以抑制肾衰竭的进展是当务之急。长期以来，醛固酮拮抗剂一直用于减少CKD患者的水肿和尿蛋白。虽然动物实验表明该药物具有肾保护作用，但临床上没有证据表明CKD的重要结果肾衰竭的进展与引入肾脏替代疗法的风险有关。因此，由于担心高钾血症等副作用，晚期肾衰竭往往会提前停止服用。
最近，国外的随机对照试验（RCT）表明，新一代醛固酮拮抗剂菲尼列酮（国内未经批准）可以降低肾替代疗法的引入风险。然而，RCS的缺点是，患者有严格的参与标准，只有少数患者能够应用这些发现。事实上，在本试验中，肾上腺素的肾替代疗法的避免作用被证明是CKD患者中最初施用的"ACE抑制剂+1或ARB+2，并且eGFR *3 仅限于维持在25mL/分钟/1.73m2 以上的糖尿病患者。另请注意，它不是关于醛固酮拮抗剂的数据，可以在国内处方。
另一方面，根据实际临床获得的临床记录数据进行观察研究，可以研究药物与预后在更广泛的患者中的关系，但不幸的是，到目前为止，还没有关于醛固酮拮抗剂和肾预后的观察研究。
在分析醛固酮拮抗剂的使用与预后的关系时，必须记住，药物状况经常随着肾功能的变化而变化（处方的开始、停止和恢复）。换句话说，由于肾功能与药物使用和结果之间的关系产生与时间相关的纠缠 * 4 ，因此需要使用以下外围结构模型 * 5 进行分析，以便进行高质量的研究。
研究内容
本研究小组以大阪大学医学部附属医院肾脏内科的约3200名CKD患者为对象进行队列研究，探讨了醛固酮拮抗剂的使用与将来引入肾替代疗法的风险之间的关联。本研究以国内可使用的螺内酯、依普列侬、佳能酸钾为调查对象。通过使用外围结构模型进行统计分析，解决了时间依赖性混杂问题(图2)。
图2 外围结构模型
结果首次发现，这些醛固酮拮抗剂的施用与肾替代疗法的引入风险较低有关（危险比：0.72，95%置信区间：0.53-0.98）。此外，这种联系表明，不仅糖尿病患者，而且没有糖尿病的患者和eGFR适用于各种患者，包括肾衰竭已经严重恶化的患者，其10-30毫升/分钟/1.73平方米。得一提的是，后一项发现是传统 RCS 中未包括的人群，其中只涉及有限的病例，这表明该药物对具有广泛背景因素的病例有效。关于高钾血症的风险，虽然醛固酮拮抗剂的施用稍高，但统计学上没有显著差异（危险比：1.14，95%置信区间：0.88-1.48），建议该药物可以安全地继续施用。
本研究对社会的影响（研究成果的意义）
根据这一研究成果，阿尔多斯特酮拮抗剂，一种历史悠久的利尿剂，有望成为人们关注的焦点，作为避免终末期肾衰竭的新CKD治疗策略的一部分。今后，RCS将针对各种CKD患者进行RCT治疗，包括糖尿病患者、非糖尿病患者和严重肾衰竭患者，并有望验证施用醛固酮拮抗剂对避免肾替代疗法的影响。
研究人员评论
<冈树史教授>
醛固酮拮抗剂是许多医生熟悉的利尿剂，但随着肾衰竭的进展，由于对高钾血症的担忧，它往往会提前停止。基于实际临床数据的研究结果表明，通过小剂量的血液采集、饮食指导和钾降药的调整，该药物可以安全继续。对于糖尿病非合并病例和高度肾衰竭病例，以前不是积极的处方对象，对肾预后有用的意义很大，有可能为未来的CKD治疗带来新的启示。
术语描述
*1 ACE抑制剂
安吉奥他汀酶转化酶抑制剂。它被用作糖尿病肾病和蛋白尿的CKD的标准治疗。
*2 ARB
安吉奥他汀II受体拮抗剂。与ACE抑制剂一样，它被用作糖尿病肾病和蛋白尿的CKD的标准治疗，在日本特别广泛使用。
*3 eGFR
估计肾小球过滤量（mL/分钟/1.73m2）。肾功能指标之一，用于CKD的诊断和严重程度分类。90或更多是正常值，值随着肾衰竭的进展而降低。
* 4 时间依赖性相关的
治疗（暴露因子，此处为醛固酮拮抗剂）通过改变患者的状态（ eGFR 等），因此，治疗策略本身被改变，周期随着时间的推移而重复发生。eGFR 等是暴露因子和结果（肾替代疗法）之间存在的时间相关纠缠因子。在存在与时间相关的纠缠时，在正常回归模型中，效果估计存在偏差。
* 5 外围结构模型
是处理与时间相关的纠缠的方法之一。对原始组进行加权，以创建一个已消除混淆的虚拟组。 通过将结果模型应用于此虚拟组，可以进行真正的效果估计。
