JMT日本干细胞——利图西马布治疗儿童难治性肾病综合征后缓解维持疗法的发展

兵库县儿童医院院长伊吉马·卡祖马（神户大学医学研究生院内科系儿童高级医学系（合作研究生院）客座教授），国立成人医学研究中心临床研究中心研究促进科主任Mayu mi Sako，神户大学医学研究生院内科系儿科系小野津大和教授，儿童肾脏病研究小组（日本研究研究所） 儿童Disease：JSKDC）是一种难治的频繁复发/类固醇依赖性肾病综合征，在儿童期发展、多设施联合双盲安慰剂对照随机对照比较试验高级医疗 B免疫抑制剂之一的米科酚酸莫非他基（MMF）在利他西马布施用后作为缓解维持疗法有效，其安全性在可接受的范围内。

这项研究发表在2021年12月8日（当地时间）美国肾脏学会杂志在线版上。

肾病综合征是儿童慢性肾病中最常见的不明原因的疑难病症，我国每年约有1000名儿童患上这种疾病。

虽然大多数患者通过类固醇治疗失去尿蛋白，但一半患者由于类固醇的减肥和停止而经常复发，因此不得不长期持续服用类固醇，使用各种免疫抑制剂来减轻副作用，试图减肥和停止类固醇，但大约 20% 的患者无法停止类固醇，即使使用免疫抑制剂也是如此。 难治性频繁复发/类固醇依赖性肾病综合征"。

儿童肾脏疾病研究小组（JSKDC）发现，利图西单抗是B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，对难治性频繁复发/类固醇依赖性肾病综合征有效，但随着外周血B淋巴细胞的恢复，它经常复发， 需要开发新的治疗方法，以保持利图西马布给药后的缓解。

因此，JSKDC进行了多中心联合双盲安慰剂对照随机对照试验，在世界上首次发现免疫抑制剂之一的米科酚酸莫非他基（MMF）作为利图西马布给药后的缓解维持疗法是有效的，安全性也在世界上是可以接受的。

基于这一研究成果的已知申请卫生、劳动和福利部将就药品批准申请进行协商。

儿童肾病综合征在儿童慢性肾病中最为普遍，在我国，每年有6.49名儿童（全国约1000名儿童）患上这种疾病。尿液中大量蛋白质泄漏，血液中的蛋白质极少，被指定为儿童慢性特定疾病和指定疑难病症。80-90% 的儿童肾病综合征是类固醇敏感肾病综合征，对类固醇有反应和缓解然而，一半被迫长期持续施用类固醇，因为类固醇的减肥和停止经常复发，各种免疫抑制剂用于减少类固醇的副作用，试图减肥和停止类固醇. 然而，大约20%的患者希望开发新的治疗方法，成为"难治性频繁复发/类固醇依赖性肾病综合征"，即使使用免疫抑制剂也不能停止类固醇​。

在日本，儿童肾脏病研究小组（JSKDC）成立于2003年，迄今已进行了多项临床试验，主要研究儿童肾病综合征。JSKDC 参与设施的 9 个设施自2008年以来由医生领导的临床试验通过多设施联合双盲安慰剂对照随机对照对照试验，对难治性频繁复发性/类固醇依赖性肾病综合征（单克隆抗体对B淋巴细胞表面抗原CD20）进行了研究，并研究了其有效性和安全性（Iijima K等人Lancet 2014），根据这些结果，2014 年 8 月 29 日批准了适应扩展，使保险护理成为可能。

然而，与此同时，随着外周血B淋巴细胞的恢复，在大多数病例中，利他西马布耗尽，导致频繁复发/类固醇依赖性复发，强烈希望开发利图西马布给药后的缓解维持疗法。

在我国进行的试点研究（Ito S等人Pediatr Nephrol 2011）中，有证据表明，在施用利图西马布后，可以通过施用免疫抑制剂之一的米科酚酸莫非地（MMF）来延长缓解维持期，JSKDC MMF在先进医学B的框架内进行了多设施联合双盲安慰剂对照随机对照试验，以检查MMF作为利妥昔昔马布给药后的缓解维持疗法是否有效和安全。

本研究利用日本肾脏病综合登记处（J-KDR/J-RBR）促进受试者注册。

今后，根据这一研究成果，我们计划与卫生、劳动和福利部就药品批准申请进行协商，包括是否批准已知申请。

此外，本试验还表明，在利图西马布给药后17个月（至约500天）服用MMF有助于维持利图西马布给药后的缓解，但今后有必要考虑长期MMF给药的有效性和安全性。

在本试验中，许多受试者在MMF给药后频繁复发和类固醇依赖性复发（给药期间：6/39例，给药结束后17/39例）。也就是说，它被发现仅在MMF管理期间有效。今后，有必要进一步推进肾病综合征的基础研究，并根据其病因和病理发展病因疗法。