JMT日本干细胞中心-什么是细胞因子？在治疗中的应用以及与冠状病毒的关系是？

　　这篇文章的概述

　　· 细胞因子在各种细胞中分泌，并在分泌细胞附近或局部起作用

　　· 细胞因子分为白细胞介素、肿瘤坏死因子超家族、干扰素、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等

　　· 细胞因子治疗有两种，一种是利用细胞因子本身作为治疗药物，另一种是抗细胞因子疗法

　　你知道对免疫起作用的细胞因子(Cytokine)的功能吗?这篇文章将解释说明什么是细胞因子以及是如何用于治疗的。

　　目录

　　1.什么细胞因子

　　2.细胞因子的分类

　　2-1.白细胞介素(IL)

　　2-2.肿瘤坏死因子(TNF)超家族

　　2-3.干扰素(INF)

　　2-4.集落刺激因子

　　2-5.趋化因子

　　2-6.生长因子

　　3.细胞因子在治疗中的应用

　　4.细胞因子与新型冠状病毒感染症(COVID-19)

　　5.细胞因子与干细胞

　　1.什么是细胞因子

　　细胞因子是细胞分泌的蛋白质，是通过存在于目标细胞(靶向细胞)表面的特异性受体，引起细胞增殖、分化、细胞死亡、功能表达或抑制等多种细胞反应的生理活性物质的总称。

　　与激素(生长激素、胰岛素、甲状腺激素等)的不同之处在于，激素从特定器官(垂体、胰腺、甲状腺等)产生，并通过血流作用于全身，而细胞因子在各种细胞中分泌，并在分泌细胞附近或局部起作用。词源是由细胞(Cyto)和反式作用因子(Kine)命名的。此外，细胞因子可以比作在细胞间传递信息的“语言”。

　　2.细胞因子的分类

　　细胞因子根据作用特性分为白细胞介素、肿瘤坏死因子超家族、干扰素、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。由于细胞因子不一定具有一种功能，因此某些细胞因子被重复分类为多个组。

　　2-1.白细胞介素(IL)

　　白细胞分泌并参与免疫系统的调节，据报道超过30种。

　　有IL-1(刺激各种白细胞和内皮细胞的炎症诱导细胞因子、参与发热、食欲)、IL-10(抑制细胞因子产生)、IL-6(作为炎性细胞因子和抗炎细胞因子起作用)等。

　　2-2.肿瘤坏死因子(TNF)超家族

　　炎症初期激活巨噬细胞和各种细胞分泌，促进细胞因子和粘附分子的表达，也参与慢性炎症、自身免疫性疾病、慢性消耗性病症等。

　　有TNFα、TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)、RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)等。

　　2-3.干扰素(INF)

　　分泌活性化的Th1细胞等，激活吞噬细胞和抗原呈递细胞。此外，模式识别由细胞反应产生和参与免疫控制。

　　有INFα、INFβ、INFγ等。

　　2-4.集落刺激因子

　　从不同的细胞分泌，控制白细胞祖细胞的增殖和分化。此外，激活自然免疫细胞。

　　有GM-CSF(granulocyte/macrophage colony-stimulating factor)、G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor)、促红细胞生成素等。

　　2-5.趋化因子

　　趋化因子是在感染和炎症时，以白细胞和淋巴细胞等细胞向组织迁移为主要功能的细胞因子，根据半胱氨酸(氨基酸的1种)序列的不同，可以分为CC、CXC、C、CX3C 4种。在感染部位的免疫反应的激活，也有助于免疫细胞的发育和分化和免疫功能的维护。到目前为止，已经鉴定了50多种趋化因子。

　　2-6.生长因子

　　生长因子在修复过程中促进间充质细胞增殖、细胞外基质的产生。对白细胞有抑制作用。

　　有转化生长因子(TGF)-β、actibin/inhibin、骨形成蛋白(BMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGP)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、肝细胞生长因子(HGF)等。

　　3.细胞因子在治疗中的应用

　　细胞因子在治疗中的应用有两种，一种是利用细胞因子本身作为治疗药物，另一种是抗细胞因子疗法。前者是以细胞因子的作用为药效的治疗方法，后者则相反，是以细胞因子的作用为原因而发病的疾病为对象，通过阻止细胞因子的作用来发挥治疗效果的治疗方法。虽然两者的观点截然相反，但这与细胞因子的多样性有关。

　　以细胞因子本身为治疗药的例子包括白细胞介素2(以下简称IL-2)和干扰素(以下简称INF)、促红细胞生成素、G-CSF等。

　　IL-2产生于T细胞，并发现了IL-2是诱导T细胞及NK细胞增殖和活化的因子。适用于血管肉瘤和胃癌。

　　发现了INF是抑制病毒增殖的物质，据悉，INF不仅来自免疫细胞，而且来自血管内皮细胞等许多细胞。不仅是对病毒的效果，还可见对“癌症”的直接效果和介导免疫细胞抗肿瘤效果。

　　促红细胞生成素是肾脏生成的物质，刺激骨髓并促进红细胞的生产。作为医药品的功效是慢性肾功能衰竭引起的贫血等。

　　G-CSF(粒细胞集落刺激因子)是刺激中性粒细胞(一种白细胞)增殖的集落刺激因子。它是一种叫做造血因子的细胞因子，用于癌症化疗等嗜中性粒细胞减少症。

　　这些细胞因子在生理上局部分泌，在其附近起作用，但作为药物给药时为静脉内注射，因为其作用是全身性的，并且可能具有预想不到的副作用(例如IFN制剂中的精神神经症状等)，所以需要注意。当然要在获得批准前进行的临床试验中针对这些问题研究对应方法，然后才作为药品在市场上销售。

　　如上所述，“抗细胞因子疗法”是通过阻止细胞因子的作用而发挥作用的治疗方法。细胞因子的阻滞使用“抗体”，这种“抗体”让细胞因子的作用无效。

　　细胞因子与自身免疫性疾病有关，代表例子类风湿性关节炎与炎性细胞因子密切相关。据悉，炎性细胞因子肿瘤坏死因子(以下简称TNF)和白细胞介素1(以下简称IL-1)以及白细胞介素6(以下简称IL-6) 通过诱导与风湿性炎症相关的细胞因子，直接参与关节肿胀和骨骼破坏。其中TNF-α具有核心关系，因此建立了抑制TNF-α的抗TNF-α抗体的治疗方法。除此之外，IL-1抑制剂和IL-6抑制剂也可适用于类风湿性关节炎。

　　4.细胞因子与新型冠状病毒感染症(COVID-19)

　　新型冠状病毒感染症80%左右的感染者是轻微症状或无症状，但有时会迅速恶化。这些患者肺部过度发炎，最坏的情况下会导致多器官衰竭而死亡。

　　研究表明，这种机制与免疫细胞为了对抗病毒而制造的细胞因子无法控制而持续释放的“细胞因子风暴(cytokine storm)”有关。storm是暴风雨的意思。

　　细胞因子由于感染症和给药等原因，引起血中细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)异常上升，其作用遍及全身，结果是通过嗜中性粒细胞活化、血液凝固机制活化(倾向于形成血栓)、血管扩张等，发展到休克、播散性血管内凝血综合征(DIC)·多器官衰竭的现病史。

　　作为治疗这些重症患者的药物，候选有抑制IL-6(白细胞介素-6)作用的一种细胞因子的抗体药物，以及抑制细胞因子刺激的JAK(两面神激酶)的药物。此外，厚生劳动省新认定了抗炎药、肾上腺类固醇药“地塞米松”作为新型冠状病毒感染的治疗药。

　　有报告显示，地塞米松的给药导致需要人工呼吸器的患者死亡率从约40%降至约29%。这证实了新型冠状病毒感染的重症化与过度的炎症反应有关。

　　5.细胞因子与干细胞

　　干细胞是具有自我复制能力和分化成各种细胞的能力(多分化能力)的特殊细胞。通过这两种能力，被认为是负责生成和组织再生等的细胞。干细胞根据其来源和能力进行了几种分类，主要包括胚胎干细胞(ES细胞)、成体干细胞、iPS细胞等。

　　为了从干细胞分化成具有各种功能的细胞，在每个阶段都需要指导分化和细胞增殖的细胞因子。干细胞有产生必要的细胞因子的能力，实际培养干细胞的话，可以得到很多种类的细胞因子的培养上清。各种领域都对这种培养上清的临床应用进行研究。