研究成果的要点
·阐明自噬作用※1激活成骨细胞※2的机制
·自噬亢进模型小鼠的骨质疏松症被抑制
·期待应用于治疗骨质疏松症的新药物
概要
大阪大学研究生院医学研究系科吉田豪太研究生和医学研究系科/生命功能研究科教授吉森保(遗传学/膜细胞内动态研究室)等人的研究小组，在世界上首次揭示了自噬激活成骨细胞的机制。
迄今为止，人们都知道自噬可以激活成骨细胞，但对于它的激活机制还不清楚。
此次，吉森教授的研究小组利用大阪大学研究生院医学系研究科遗传学教室开发的自噬功能亢进的老鼠，明确了自噬功能抑制骨质疏松症的作用。因此，期待开发出以以往没有的机制激活成骨细胞的骨质疏松治疗药物。
研究的背景
到目前为止，以成骨细胞为目标的药剂，只有副甲状腺激素制剂※3被知道。具有促进骨形成作用的药物选择有限，而且甲状旁腺激素制剂的使用期限也有限制。
此外，此前的研究表明，自噬可以激活成骨细胞的功能，但不清楚是通过何种机制激活的。
本研究的成果
吉森教授的研究小组中,奥特'抑制蛋白质rubicon(卢比肯)※4残缺使自动'亢进鼠标制作成功,这些老鼠,首先使用骨芽细胞特异的rubicon残缺鼠标制作了。成骨细胞特异性自噬功能亢进小鼠的海面骨显示出增骨性的变化(图1)，骨质疏松模型中的骨质疏松进一步得到改善(图2)。
图1 海面骨像
自噬功能亢进的成骨细胞特异性Rubicon缺损小鼠海面骨的增骨性改变
图2 成骨细胞特异性Rubicon缺失小鼠的骨质疏松模型小鼠的海面骨改善，
对成骨细胞特异性Rubicon缺失的小鼠诱导骨质疏松，其海面骨也改善到野生型暹罗鼠的程度
到目前为止，有报道称NOTCH通路※5对成骨细胞分化具有抑制性作用，研究发现，自噬功能亢进的成骨细胞促进NOTCH信号下游NICD的分解。因此，NICD的减少导致位于其下游的增骨性转录因子(Runx2,Osterix)的增加(图3)，从而导致成骨细胞的分化亢进。
图3. Rubicon缺损成骨细胞分化亢进的机制
Rubicon缺损成骨细胞中NICD分解亢进，位于NOTCH下游的增骨性转录因子(Runx2, Osterix)增加。
由此促进成骨细胞的分化。* hey1 heyl;NOTCH下游转录因子
* runx2 osterix;增骨性的转录因子，受Hey1, HeyL的抑制性控制
本研究对社会的影响(本研究成果的意义)
这项研究有望为新的成骨细胞提供药物发现。例如，Rubicon抑制剂的开发能够促进细胞自噬，因此有可能开发出通过该药物向成骨细胞的特异性传递，仅促进成骨细胞自噬的治疗方法。随着社会的高龄化骨质疏松患者的增加，因骨折而长期卧床不起的患者也在增加。不仅是我国，在世界上也存在着随着老龄化社会的发展而有同样问题的国家很多的现状。在这之中，增骨性的新药剂如果被创造出来的话，成为广泛必要的药剂的可能性很高。
研究人员的评论
<吉田豪太教授>
大隅教授凭借自噬作用的基础研究获得了2016年的诺贝尔奖。吉森教授继承了大隅教授的研究成果，将其内容升华为还原社会的形式，自噬作用在医学上的应用也有了现实意义。在日本，骨质疏松症是一种很多人都会患上的疾病，该研究表明，在这种普通的疾病中，细胞自噬有可能发挥有效的作用，为今后的医学应用提供了线索。在从大隅老师开始的整个研究过程中，作为吉森研的一员参与其中是非常有意义的，让我做了宝贵的工作，借此机会表示感谢。
※1自噬
自噬是细胞分解自身成分的功能，近年来自噬研究取得了飞跃性的发展，明确了自噬在抑制各种疾病的发病、发生、分化、老化、免疫等方面具有重要的生理功能。
※2成骨细胞
是制造骨头的细胞，生成基质蛋白质，分泌基质蛋白质，使骨头钙化。成骨细胞成长，骨化加速就会变成骨细胞。
※3副甲状腺激素制剂
促进骨形成药针对“骨折危险性高的骨质疏松症”被广泛使用。其他促进骨形成的药物还有抗screrosstin抗体药(romosozumab)。
※4 Rubicon (Rubicon)
是本研究室发现的抑制自噬的蛋白质。随着年龄的增长，Rubicon的增加是众所周知的，在一些模式生物中Rubicon的抑制可以激活细胞自噬，从而抑制衰老现象，延长寿命。
※5notch路径
NOTCH通路是在神经、血管等的分化过程中发挥作用的基因调节通路。notch信号途径,被传达,国内域名,nicd notch细胞的核内被招募,骨芽细胞中hey1和heyl等性的转录因子的转录因子增加骨runx2和osterix抑制,抑制分化性控制正在被知道。
