JMT日本干细胞-干细胞治疗脊髓损伤的研究及应用说明

　　

 

　　第一段：日本干细胞治疗脊髓损伤纳入医保

　　我是札幌医科大学的本望修。今天，为大家介绍一下新型神经干细胞再生产品的现状及开发过程。

　　我们已经获得了日本监管药品的药事法批准，将干细胞制剂用于脊髓损伤患者。这种干细胞制剂其实是源于人体自身骨髓中的干细胞。它是严格遵守日本的《药机法》生产出来的药品或者说是再生医疗产品，其另一个特点是它是个性化药品，就是提取自身细胞制成药物，然后用于自我治疗，换言之就是再生医疗加个性化医学。

　　再生医疗干细胞产品由医生主导的临床试验始于2013年，2016年日本厚生劳动省制定了优先审查指定制度，再生医疗干细胞产品那时就获得了许可，因此之后各种相关事项都取得了快速进展，并于2018年12月获得了厚生劳动省的有条件且有时间限制的制造和销售许可，即所谓的早期批准和临时批准。

　　2019年2月，再生药物产品作为药品定价。

　　从2019年5月13日起，我们开始为患者作为实际医疗服务，并于7月完成了第一次使用。此后就一直稳步发展。现在我们正在为许多患者提供这种新的再生医疗干细胞产品进行治疗。

　　可能在座的许多人都知道，厚生劳动省的优先审查指定制度简而言之是对有跨时代意义的药物及相关医疗器具、再生医疗及其产品等进行优先审查。但这并不意味着任何东西都可以获得优先审查资格，首先需要公示募集，然后选择其中合适的项目，进行优先审查。

　　优先审查指定制度首次公开募集时，我们的再生医疗干细胞产品项目就获得了优先审查。以此为契机，我们的再生医疗干细胞产品获得了巨大的发展。关于这一点稍后为大家详细介绍。

　　这是2018年6月我们的合作研究伙伴的制造商申请批准时的文件。优先审查指定制度从申请批准到批准需要6个月的时间。通常的药物申请到获得批准需要更长的时间，如果作为重点获得审查的话，开始审查后的6个月内就可以得到答复。

　　这是11月获得厚生劳动省外部许可时的媒体照片，媒体对再生医疗产品和神经再生相关信息进行了广泛报道。具体而言，就是采取自体细胞，再生约1亿个细胞，就是所谓的再生细胞制剂或者是再生药物产品，它已被批准为药物，具有药物定价且可以使用医保。

　　第二段：日本干细胞治疗脊髓损适应范围说明

　　虽然是自体细胞，但再生细胞制剂是根据《药机法》开发的，所以还是被视为药品，它与普通药品相同，附带了药品说明书。这个药品说明书的格式与普通药物完全一样，虽然是再生细胞制剂，但乍一看，看不出与药物有什么区别。

　　这种神经再生产品目前仅适用于重度的外伤性脊髓损伤，通俗来说，它仅限于严重卧床不起的外伤性脊髓损伤患者。对于用美国的分级标准是将外伤性脊髓损伤分为ABC三级来说，就仅有最高级别的患者适用。

　　另外，只有在脊髓损伤后的30天内进行骨髓穿刺才可以使用这种神经再生产品。一般来说，它不适用于脊髓损伤六个月，一年或几年的患者。这意味着只有刚刚受伤后的患者适用。

　　实际上，这种细胞制剂是由自体骨髓液做为原料，培养基使用自体脊髓制成的，就是所有成分都是取自自体。具体来说就是需要采外周血4至6次，并且在采集和培养骨髓之前需要对培养基进行调整，目前一般都是做2次调整。

　　刚刚说过骨髓穿刺术应在受伤后30天内进行，但实际是必须在受伤后约两周内做骨髓穿刺，以及进行细胞培养否则就来不及制成细胞制剂。

　　药品说明书中记载了很多相关事项，例如年龄限制，细胞制剂就没有年龄限制，从成年人到儿童都可以使用。但需要注意，因为培养细胞需要采取足够量的外周血，如果体重不到40公斤，可能就难以使用这种再生干细胞制剂。因此10公斤左右的儿童，可能不适用。另外，因为是以自体骨髓为原料，所以如果体内存在病毒或多种病原体，也难以使用这种干细胞制剂治疗。具体来说，如果患有肝炎病毒或有某种致病性病毒细菌，都不能做此治疗。

　　第三段：日本干细胞治疗脊髓损伤的实施标准

　　虽然是再生医学，但干细胞制剂本身的安全性以及包括致癌性在内的安全性已经根据《药机法》进行了彻底的检查，因此无需过多担心。但实际上人体会有很多意想不到的疾病，尤其是随着年龄的增长，尤其是60、70、80岁时会有很多自己都不知道的疾病。其中，癌症是再生医学中最大的问题。有很多人可能已经罹患癌症，但自己还不知道。对于患有癌症的人使用再生药物会导致什么变化，目前目前尚不清楚，所以对于这种治疗方法，要在给予再生药物之前进行全身筛查试验。在确认没有疑难杂症和癌症之后方能进行再生医学治疗。说起再生医学，一般都比较注重在供体细胞的安全性上。实际上，我认为受体的细胞和身体状况也非常重要。这是脊髓损伤发病的年龄分布图，脊髓损伤发病大约10岁以后迅速增加，就是说是40公斤是一个分界。从小学高年级开始，脊髓损伤就开始显著增加。相反，小学中低年级的人数很少。所以可以说这种新的干细胞制剂可以涵盖广泛的范围。

　　对于各种先进药物，包括再生医疗产品，除了药品说明书，还要达到厚生劳动省还发布了最适用药物指南的要求。

　　最适用药物指南中有很多详细的信息，其中必须达到的条件是对设施要求和医生的要求，这意味着医院必须具备符合要求的设备，方可实施最尖端的再生医疗治疗。具体来说，要有一个ICU，可以全面的对脊髓损伤患者进行管理。另外，实施再生医疗治疗后，还务必要进行充分的康复训练。即使对于实施再生医疗治疗的医生也有要求，就是必须要具有足够的脊髓损伤临床经验的医生。

　　如果在受伤后两周之内到医院治疗，就可以采用我之前提到的标准治疗方案。处理伤处后，做骨髓穿刺，然后开始治疗。同时实施全身筛查，确认没有癌症，及重大并发症等疾病后，再制作细胞制剂。然后确认患者的身体接受细胞制剂没有问题后，即可进行给药(细胞制剂)。

　　目前，这是量身定制的医疗服务，是对每个患者进行的一对一服务，因此不能为全国的医院提供服务。现在虽然只有札幌可以实施这个服务，但将来可以在全国范围内实施。

　　第四段：r日本干细胞治疗脊髓损伤的法律支持

　　关于此次获得了药事法许可的早期批准制度，虽然有条件和时间限制，但是在确认安全性和有效性后，获得临时批准后，售后调查将继续完善相关事项。

　　售后调查对早期批准制度非常重要。以往的售后调查都是仅以安全性为主，但此次制定的早期批准制度，大大增强了售后调查系统。

　　到目前为止，主要是对接受药物治疗患者进行售后调查，然后将安全信息及各种相关信息反馈给日本药监局(PMDA)和厚生劳动省。但新出台的早期批准制度规定了售后调查还必须调查药品的有效性。早期批准制度还规定对于未使用药物、再生医疗产品的患者要进行对照调查。

　　迄今为止，大多数医生可能认为所谓调查只是针对接受药物治疗的患者。但是，早期批准制度规定必须彻底实施对照调查，对没有使用该治疗的患者也要做数据统计。此项新规对将来非常重要。我们遵守新规规定，已经开始实施全面的售后调查。

　　日本还出台了一个称为再生药物产品等产品的患者注册的新系统。这个注册系统基本录入所有使用该产品的患者信息，作为基础数据使用。

　　迄今为止，所谓的售后调查一直是由制造和销售该产品的制造商负责实施的。如今已变更为向日本药监局(PMDA)或厚生劳动省反馈后，由制造商进行进行的售后调查为基础数据，然后对其进行全面整理，然后在学术会议等处公开发表。

　　日本药监局(PMDA)对产品进行定价，全面管控产品。其中关于售后调查的数据，通过对使用组与未使用组进行对照调查后，对社会公开发表。

　　第五段：日本干细胞治疗脊髓损适的研发过程

　　接下来为大家介绍一下开发过程。我于1989年毕业于医学院，并于1991年开始了有关这种神经再生的基础研究。最初当然是基础研究，就是使用动物实验的研究。那时，研究的是使用大鼠脂肪细胞治疗大鼠脊髓中的脱髓鞘疾病。大概的经过就是使用了大量的细胞，并对患有多种疾病的实验动物进行了研究。

　　自1990年代中期以来，骨髓干细胞的就取得了良好的效果。此外，在1990年代的后半期，发现没有必要局部用药，例如，喉咙无需脊髓那样直接注射细胞，也可以通过静脉注射。

　　这是一份1996年的论文，实际上对脊髓的脱髓鞘疾病，25年前海外就已经开始实施人工制做细胞，然后其移植到患部，再生受损组织。那时我们对电子生物医学进行进行各种测试时，发现电流流通变的非常通畅。这是一个很大的转折点。简而言之，这是使我意识到细胞可以用来治愈神经的第一篇示例论文。论文是1996年，实际上是在1993年做的试验。

　　从那以后已经过的25年了。从那时起，基础研究一直在稳步进行，脑梗塞和脊髓损伤，偏瘫，四肢瘫痪和神经系统疾病都是会有非常严重的症状。某天可能会突然出现严重症状，几乎卧床不起。有些人可能会有一些康复，但有的患者通过手术等多种方法治疗，还是会有许多后遗症。因此为了减缓这些后遗症，我们对此进行了长时间的基础研究。实际上，截至2003年，当前的再生治疗方案已经完成。我们在基础研究方面很成功。截至2003年，已经建立了基础技术。

　　现在在日本有一个非常好的系统AMED(日本医疗研究开发机构)，但是当时没有这样的系统。因此，将其从基础研究引入临床实践是一个非常困难的时期。尽管早在2003年就已经确立了技术，但实际上是在2006年才开始临床研究。可以说是原地踏步了3年。

　　此时，转折点是获得了日本科学技术振兴机构(简称JST)的研究经费。2004年~2005年，人们还不知道细胞培养设施CPC是什么。在日本只有极少数的大学设有细胞处理中心。如果没有细胞处理中心，没有专门的细胞调节设备，就不可能进行使用细胞的临床研究。当时我们用尽各种方法，到处申请，最后终于获得了JST的资金支持。当时建立了日本药品的生产控制和质量控制规范(GMP)标准的细胞调整设施(CPC)，虽然规模不大，确也成为了一个非常大的契机。这意味着我们能够在这里制造细胞并开始类似临床研究的工作。

　　实际上，在2007年，作为一项临床研究，我们已经将这些细胞用于患者，并且效果相当好，当时也对此发表了论文。但实际上，从这里开始的经过还仍然很困难。

　　第六段：日本干细胞治疗脊髓损伤的研发过程

　　临床研究说到底也只是研究，是在大学进行的研究。但是，为了将其实际的医疗应用化，必须获得行政部门的资格认证，换句话说，它必须是一种药物。

　　但是，我们这些从医学院毕业的医生，在医学院没有教授关于新药的知识。就是说关于如何开发新药，在医学院的学习中并未详细涉及。

　　此时，又出现了一个转机。那就是日本成立了国立研究开发法人日本医疗研究开发机构(AMED)的前身机构，其作用是移管部分战略事业作为“革命性尖端研究开发支持事业”，以实现医药品、医疗机器和医疗技术创新为目标，自上而下制定研究开发目标，从大学等的研究人员招募建议，构筑跨越组织框架的有一定期限的研究体制，有计划地推进开创和培养技术萌芽的尖端研究开发。

　　通过日本医疗研究开发机构(AMED)的网络，我们也从东京大学、京都大学等相关机构获得了很多协助支持，最后终于明确了如何将临床研究实现实用化。

　　此时已经是2009年了，虽然已经过去相当长的时间，我们还是处于僵局的状态。因为从当时的制度来说，临床研究实现实用化只有两个方向，一是先进医疗，还有一个就是基于当时的《药事法》发展药物。

　　在与厚生劳动省协商后，一致认为控制细胞质量非常重要，因此我们决定将细胞研发为药物。就是说我们选择了开发这种药物而不是先进医疗。当时，临床试验都是由各个相关公司实施的虽然终于建立了由医生主导的临床试验体系，但是当时由医生主导的临床试验的机构的数量仍然非常有限。

　　而且在当时的日本完全没有由医生主导的针对再生医疗及其产品的实验。有人可能以为医生主导的临床试验就是医生主导做实验而已，但是医生主导的再生医学和产品主导的临床试验所用的实验药物也必须由医生生产完成，没有制造商为医生生产所需要的研究药物。医生既要做实验，同时还要研制实验所需药物，可以说是非常的艰辛。

　　第七段：日本干细胞治疗脊髓损伤的研发过程

　　首先是在札幌医科大学建立了一个新的细胞培养中心，在大学，厚生劳动省等各方的支持下建立的。完全实现了日本药品的生产控制和质量控制规范(GMP)。在大学机构中，已经建立了一种系统，在该系统中，可以通过将完善的日本药品的生产控制和质量控制规范(GMP)制造临床试验所需的研究药物。然后，由医生主导的临床试验也才可以开始了。

　　实际上，当时没有药事策略咨询制度，而对于生物原料，过去曾经有一个确认申请制度。在医生启动临床试验之前，必须确认产品本身的安全性，因此必须通过了确认申请，然后方可进入临床试验。通过日本药监局(PMDA)创建了这个药事战略咨询新制度，在这里可以一次性查询所有相关信息。

　　尽管是自体细胞，但在这里它同时也是一种研究药物，接下来就是如何让它成为药物如何做临床试验了。但是，正如我之前所说，我们除了必须自己制造研究药物，还必须自己设计临床试验，而且这是个性化药物。可以说所有的相关事项都是全新的，取自患者自身，医生自己制作，然后用于患者自身。当时的《药机法》没有任何相关规定，所以我们根本不知道该做什么，怎么做，在哪里，怎么做。

　　通过药物策略咨询制度的大力协助，我们最终分将实验为分为四部分：测试产品的安全性测试，测试产品的质量测试，测试产品的日本药品的生产控制和质量控制规范(GMP)制造以及设计临床试验。最终，得以真正开始了医生主导的临床试验。

　　回顾这次演讲中的旧资料，再次意识到我们实际上是药物策略咨询制度的第一个受益者。而且，正如我之前所说的，尽管当时还处于临床试验中，但通过优先审查指定制度中进行指定，我们获得与这种优先审查综合评估咨询类似的机制，做为特例得到了质询协助。

　　通常日本药监局(PMDA)实施的事前会议和面对面的商谈，都需要分别一个一个的进行。但是这个优先审查指定机制，可以一次完成所有想要咨询的事项。

　　为了获得申请批准，还必须达到5个条件，其实这5 个条件在临床试验之前已在做了一定咨询：质量，非临床，临床，可靠性和日本药品的生产控制和质量控制规范(GMP)。

　　在开始由医生主导的临床试验之前，已经非常艰难了，但实际上，准备批准申请所需的材料，数据，各种相关资料比开始临床试验困难数十倍。

　　特别是该再生细胞制剂做为药物生产，其品质要求更是高于临床试验中所需的研究用药物。我们已经进行了非临床试验，然后就是要达到日本药品的生产控制和质量控制规范(GMP)，再生医学制品的jcp要求，总而言之，必须根据《药机法》绝对确保生产具有高安全性和质量控制的产品，过程真的是非常困难，最后就是临床结果。只有完全达到这5项要求，最终才能获得申请批准。

　　这次作为再生药物和产品，我们获得了优先审查和早期批准的批准，对我们来说也是全新的事物，但是通过优先审查综合评估咨询，让我们获得了更广泛的知识，所以才能充分准备好用于批准申请的所有资料。

　　实际上，我目前正在开发除此以外的另一个项目，虽然这个项目还没有获得优先审批，但我还是能再次感受到优先审批咨询制度的功能对我们的科研实验是非常有帮助的。

　　日本现在有这样一个非常了不起的的制度，当AMED(日本医疗研究开发机构)的各项结果付诸实际使用时，此机构会越来越被更多人认可及使用，实际上现在也已经有很多研究项目在等着审批。

　　本人也非常希望将来能实现这一目标，同时我本人还有其他各种开发项目，因此希望将来自己可以继续尽力而为。

　　今天演讲结束，非常感谢各位。