JMT日本干细胞-iPS细胞会变癌吗？解析京都大学发生的iPS细胞基因异常

　　2020年1月，日本在iPS细胞中发现了与癌变有关的基因异常和染色体异常。

　　本文解析该报告的内容以及iPS细胞基因异常的原因。

　　目录

　　1.日本京都大学提供的iPS细胞基因异常

　　2.什么是基因异常?

　　3.在iPS细胞中发现基因异常

　　4.为什么iPS细胞会癌变?

　　1.日本京都大学提供的iPS细胞基因异常

　　据报道2020年1月，日本京都大学iPS细胞研究与应用中心提供给研究机构的iPS细胞中发现了基因异常。迄今为止，在使用iPS细胞的再生医学中，所有细胞都经过了基因检查，因此不会给患者使用基因异常的细胞。

　　为患者移植时，会进行包括细胞基因检测在内的严格测试，因此目前对患者还未出现任何不利情况，但通过“此次已发生的事件”可以证明实际上“ iPS细胞”已经发生了基因异常。

　　基因分析的结果已经明确了iPS细胞本身没有异常，认为是细胞被移送到的研究机构的在对细胞进行操纵过程中发生的异常。此次的IPS细胞异常，不太可能是由于研究机构的操作错误引起的，无论是iPS细胞或细胞，这种情况很少发生。

　　2.什么是基因异常?

　　当发生基因异常时，它通常会影响该基因产生的蛋白质。

　　下面列举会出现何种影响：

　　①蛋白质未能合成。

　　②蛋白质合成不完全

　　③蛋白质合成过度。

　　在1和2的情况下，由该基因产生的蛋白质具有细胞所需的功能，因此，如果该蛋白质未合成或以不完整的形式且功能不足，则该细胞的功能将会很大影响。另外，当过度合成时，蛋白质在细胞中的功能超出了必要，这在许多情况下也会影响细胞。

　　那么，此时基因正在发生什么呢?会有下列可能性：

　　基因序列不再是原始序列。

　　基因表达的调节机制是混乱的。

　　首先谈谈第一种。基因是称为腺嘌呤(A)，鸟嘌呤(G)，胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)的一系列碱基。与ACGTGCCTGGATGA一样，碱基序列构成了合成细胞和人体必需蛋白质的蓝图。

　　最著名的基因异常是该碱基序列因某些作用而改变(如下)。

　　基本序列的一部分丢失了。

　　组成碱基序列的碱基被其他碱基替换(例如，A变为T)。

　　插入了不应该在底部的碱基序列。

　　如果基因序列上出现1~3的清空，则设计图将变混乱，并且很有可能无法正确合成所需的蛋白质。在极少数情况下，有些异常不会影响正确的蛋白质合成，但是在大多数情况下，合成的蛋白质都存在异常。

　　关于第二种，是来自最近的一项名为表观基因学的研究。基因碱基通过甲基化，去甲基化，乙酰化和脱乙酰化的调节来增加或减少基因表达。

　　过去，“基因异常”一词通常表示该基因的碱基序列有一些变化。但是，近来从广义上讲，这种表观基因控制异常也可以称为基因异常。实际上，有报道说健康细胞和癌细胞具有不同的甲基化和乙酰化位置。

　　3.在iPS细胞中发现基因异常

　　这次确认的基因异常是该基因的碱基序列的异常。基因的碱基序列分为几个部分，例如，一部分作为蛋白质的设计图，一部分为表达基因所必需的部分以及与蛋白质合成无关的部分。该异常是基因异常，在该异常中，成为蛋白质的设计图的部分的序列发生了变化。该碱基序列的改变很可能导致由该基因制成的蛋白质未合成或不完整。

　　影响合成的蛋白质是称为富含AT相互作用域的蛋白质1A(ARID1A)的蛋白质。用作ARID1A蛋白设计图的基因称为ARID1A基因。

　　为了促进各种基因的表达，需要一种称为SWI / SNF染色质重塑复合物的蛋白质聚集体。 ARID1A蛋白是促成这种复合物的蛋白。如果ARID1A蛋白未合成或不完整，则该复合物将无法正常工作，并会影响各种基因的表达。

　　尚不清楚是否会在没有ARID1A的情况下引起癌症，或者是否是癌细胞的障碍物，因此没有ARID1A，但是在该ARID1A基因中异常的癌细胞具有一种称为谷胱甘肽的物质。在细胞中。已知ARID1A蛋白可诱导SLC7A11基因的表达，由该基因制成的SLC7A11蛋白在控制细胞内谷胱甘肽的含量方面起着重要作用。

　　换句话说，具有ARID1A基因异常的癌细胞不能很好地控制谷胱甘肽水平。然后，如果该癌细胞的谷胱甘肽合成途径被药物等完全停止，则细胞内的谷胱甘肽将被耗尽。由于谷胱甘肽对于消除引起氧化应激的活性氧(ROS)很重要，因此认为没有谷胱甘肽的癌细胞容易受到氧化应激，并且活性氧诱导细胞死亡。

　　那么，ARID1A是癌细胞的必需基因。但是，已知ARID1A基因在某些癌症中是缺陷的，例如女性特有的卵巢透明细胞癌和在亚洲人中常见的胃癌。换句话说，认为ARID1A基因是抑制癌症的基因，并且认为如果该基因缺陷或受到其他影响，则细胞癌的风险极高。人们认为它是细胞抵抗氧化应激所必需的基因，同时也是发生癌变的障碍。

　　这意味着iPS细胞可能会变成癌细胞(注意：尚未确认iPS细胞发生癌变)。在提供IPS细胞时，ARID1A基因没有异常，随后的调查研究表明该异常是在随后的分化诱导和培养步骤中发生的。

　　4.为什么iPS细胞会癌变?

　　从基因学角度来看，当首次制成iPS细胞时，iPS细胞发生癌变的风险被认为是一个主要问题。然而此后，建立了排除危险因素的iPS细胞的生产方法，并且消除了最初担心的癌变风险。

　　然而，细胞癌变的风险不只一种因素，而且还存在我们尚不知道的以及尚未研究的癌变风险。

　　首先，如果我们人类知道癌症的所有风险，那么癌症将是一种将被抑制的疾病。

　　人工培养细胞并不意味着它们都可以在人类的控制之下。实验室或研究数据中未提及(即人类还不知道的)的某些因素也都可能与细胞的癌变有关。

　　iPS细胞是可以分化为各种细胞并具有增殖能力的细胞。通常，健康细胞在人工培养中的分裂数量有限，并且不能像iPS细胞那样无限地通过细胞分裂增殖。在人工培养中无限增殖的细胞是从每个器官和组织建立的“癌细胞”。

　　现在，通常认在人体中进行的人工培养无法调控所有变化。在这种情况下，尽管iPS细胞发生癌变的几率较低，但预计某些细胞是会癌变的。在医学领域，由于在移植前进行了严格的基因测试，因此面前认为将癌变的iPS细胞来源的细胞移植到患者体内的风险相当低。

　　iPS细胞为何会癌变的问题，不仅需要今后继续研究iPS细胞，还需要有关癌症研究的知识，这是一个需要综合和分析的课题。