JMT日本干细胞中心-日本使用iPS细胞治疗帕金森病的实际情况

　　这篇文章的概述

　　• 帕金森病的原因是大脑中的多巴胺能神经元不起作用或丢失

　　• 如果多巴胺分泌过量的话，会引起精神分裂症症状中的幻觉、妄想等阳性症状

　　• 用iPS细胞制成治疗帕金森病所需的中脑多巴胺能神经元

　　IPS细胞有望治疗帕金森病。

　　本文介绍如何使用iPS细胞来治疗帕金森病。

　　目录

　　1.日本使用iPS细胞治疗帕金森病

　　2.什么是多巴胺?

　　3.什么是多巴胺能神经元?

　　4.日本如何使用iPS细胞治疗帕金森病?

　　1.日本使用iPS细胞治疗帕金森病

　　IPS细胞(人工多能干细胞)可以或可能分化成构成人体的任何细胞。这是一个被称为多能性的性质，在医疗领域，可以期待通过iPS细胞制成受损组织、器官的细胞以确立新的治疗方法。

　　考虑引起帕金森病的原因是大脑中的多巴胺能神经元不起作用或丢失。多巴胺能神经元是一种分泌多巴胺物质的细胞，如果多巴胺不足，患帕金森病的可能性就会变高。

　　日本使用iPS细胞治疗帕金森病的目的是用iPS细胞生成多巴胺能神经元，并将其移植给多巴胺能神经元不再起作用的患者，恢复多巴胺能分泌。

　　2.什么是多巴胺?

　　多巴胺是由碳、氢、氧、氮制成的有机化合物，化学式为C8H11NO(NO)2。是神经递质，是肾上腺素、去甲肾上腺素的前体，多巴胺本身也是存在于中枢神经的神经递质之一。

　　多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和组织胺也可被分类为单胺神经递质。此外，由于结构具有儿茶酚基，所以有时被称为儿茶酚胺。

　　据悉，如果多巴胺分泌过量的话，会引起精神分裂症症状中的幻觉、妄想等阳性症状。假设多巴胺分泌过量，进行药物治疗往往是有效的，但在医学和科学上并没有直接的证明。有证据表明，兴奋剂对多巴胺能有作用，因此中毒症状与精神分裂症非常相似。

　　此外，据悉，强迫症、注意缺陷多动障碍(ADHD)也提示多巴胺功能异常、障碍。此外，某些安定药(警告：非精神药物)具有阻断多巴胺的作用，但这种药物的副作用也会引发帕金森综合征。

　　据说中脑皮层系统受损的多巴胺能神经元对意欲、动机、学习行为具有重要作用。学习后，将新吸取的知识作为长期记忆储存在脑内时，需要以多巴胺为代表的脑内化学物质。假设在精神分裂症患者中，阴性症状强的患者，还有部分抑郁症患者多巴胺功能低下。

　　多巴胺在细胞内合成后，储存在神经元细胞内的囊泡中。储存的多巴胺通过转运体或神经动作电位的产生分泌到细胞外。释放的多巴胺通过转运体(多巴胺转运体：DAT，SLC6A3等)进入多巴胺能轴突。通过完成作用的多巴胺被儿茶酚-O-甲基转移酶或单胺氧化酶分解，但一些多巴胺再次储存在囊泡中，等待分泌的时机。

　　3.什么是多巴胺能神经元?

　　多巴胺能神经元的定义是合成多巴胺所必需的酶——酪氨酸氢氧化酶的基因表达。为了控制人类的各种行为，这种细胞具有不同的激活系统。

　　由于邻近的细胞以及轴突与远距离细胞相互作用，构成了复杂的神经网络，其中通过多巴胺激活、抑制多巴胺功能来进行复杂的活动。

　　存在于腹侧被盖区(VTA)的多巴胺神经细胞在报酬、行动动机、习得行为、回避(判断为“讨厌”，诱导想要回避的心情)等方面有着自己独特的网络。由于该网络不是一种类型而是多种类型，因此考虑它在人类行为和该行为的动机中起着重要的作用。

　　4.日本如何使用iPS细胞治疗帕金森病?

　　首先用iPS细胞制成神经细胞。IPS细胞必须在一定培养条件下培养，分化方向必须是神经细胞。

　　培养iPS细胞时，需要用被称为饲养细胞的小鼠来源细胞进行培养。此外，还需要在培养液中加入牛血清进行培养。但是，移植到人体时，用含有其他动物种类成分物质培养的细胞会产生未知的传染病等风险。因此，京都大学正在开发一种不使用其他动物种类的成分，而使用抑制BMP信号和Activin/Nodal信号的低分子化合物，从而分化成神经细胞的技术。

　　此外，通过改进神经分化诱导方法，提高了神经分化的效率，并成功地开发了一种使iPS细胞的剩余细胞消失的方法。如果有未分化的iPS细胞残留的话，例如，由于该细胞可能会癌变而对移植位置产生不良影响。但是，通过这种方式消除残留的iPS细胞，可以避免其收缩。

　　治疗帕金森病所需的神经细胞是中脑多巴胺能神经元。从iPS细胞分化成的神经细胞是无需残留iPS细胞就能分化的，但分化为神经元的程度根据细胞有微妙的不同。为此，2014年发布了从 iPS细胞分化成的神经细胞群中除去初期神经干细胞，仅浓缩治疗所需的中脑多巴胺能神经元的技术。

　　然后其次重要的是提高了移植细胞在患者脑内的存活率。如果需要大量的细胞，就需要花费治疗成本，尽可能避免在患者脑内注入大量分化细胞，这样可以减少风险。

　　唑尼沙胺已经被用作治疗帕金森病的药物，已经发现它可以有效地提高小鼠中多巴胺能神经元的存活率。此外，对具有良好和不良细胞附着力的大脑的分析表明，在人类基因序列上编码的NXPH3的分子可有效提高细胞附着率。

　　结合这些分析和药物管理，目前多巴胺能神经元在患者大脑中的存活率已经达到预期的足够高的状态。但是，移植细胞是否能发挥长期效果，以及安全性如何进行解析，实际在医疗现场使用时的“安全性”和“长期效果”需要科学的保证。

　　关于这一点，在使用与人类相同的灵长类动物的食蟹猴的实验中，关于效果和安全性，现在有值得信赖的研究结果。在使用iPS细胞时，如果iPS细胞可以由自己的细胞制作，移植后排斥反应的风险可以大大降低，在某些情况下，可能无法使用患者细胞产生iPS细胞。在模拟这些情况的同时，正在进行将iPS细胞用于治疗帕金森病的研究。

　　考虑帕金森病中使用的iPS细胞和干细胞治疗，不仅对于帕金森病是重要的治疗，而且还是开创对所有脑疾病使用iPS细胞、干细胞的治疗开发的重要治疗。以帕金森氏病的治疗方法为模型，一旦确立了脑疾病中的干细胞治疗方法，就可以解决各种脑疾病来源的问题。因此，目前对这种治疗方法的开发寄予了很大的期望。